Imunologia do transtorno bipolar
Immunology of bipolar disorder
Izabela Guimarães Barbosa1, Rodrigo Barreto Huguet2, Fernando Silva Neves3, Moisés Evandro Bauer4,
Antônio Lúcio Teixeira1
artigo de rev isão
1 Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Faculdade de Medicina, Departamento de Clínica Médica.
2 Serviço de Psiquiatria do Hospital Governador Israel Pinheiro do Instituto dos Servidores do Estado de Minas Gerais (Ipsemg), Belo Horizonte, MG.
3 Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Faculdade de Medicina, Departamento de Saúde Mental.
4 Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS), Instituto de Pesquisas Biomédicas, Laboratório de Imunologia Celular e Molecular.
Endereço para correspondência: Antônio Lúcio Teixeira
Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais
Av. Alfredo Balena, 190 – 30310-130 – Belo Horizonte, MG
Telefone: (31) 3409-2651
E-mail: altexr@gmail.com
Palavras-chave
Transtorno bipolar,
imunologia, citocinas,
quimiocinas, interleucinas,
interferon e fator de
necrose tumoral-α.
RESUMO
Objetivo: Pesquisas recentes têm implicado fatores imunes na patogênese de diversos
transtornos neuropsiquiátricos. O objetivo do presente trabalho é revisar os trabalhos que
investigaram a associação entre transtorno bipolar e alterações em parâmetros imunes.
Métodos: Artigos que incluíam as palavras-chave: “bipolar disorder”, “mania”, “immunology”,
“cytokines”, “chemokines”, “interleukins”, “interferon” e “tumor necrosis factor” foram
selecionados em uma revisão sistemática da literatura. As bases de dados avaliadas foram
MedLine e Scopus, entre os anos de 1980 e 2008. Resultados: Foram identificados 28
trabalhos que estudaram alterações imunes em pacientes com transtorno bipolar. Seis
artigos investigaram genes relacionados à resposta imune; cinco, autoanticorpos; quatro,
populações leucocitárias; 13, citocinas e/ou moléculas relacionadas à resposta imune e seis,
leucócitos de pacientes in vitro. Conclusões: Embora haja evidências na literatura correlacionando
o transtorno bipolar a alterações imunes, os dados não são conclusivos. O transtorno
bipolar parece estar associado a níveis mais elevados de autoanticorpos circulantes,
assim como à tendência à ativação imune com produção de citocinas pró-inflamatórias e
redução de parâmetros anti-inflamatórios.
ABSTRA CT
Objective: Emerging research has implicated immune factors in the pathogenesis of a variety
of neuropsychiatric disorders. The objective of the present paper is to review the studies that investigated
the association between bipolar disorder and immune parameters. Methods: Papers
that included the keywords “bipolar to disorder”, “mania”, “immunology”, “cytokines”, “chemokines”,
“interleukins”, “interferon” and “tumor necrosis factor” were selected in a systematic review
of the literature. The evaluated databases were MedLine and Scopus in the period between 1980
and 2008. Results: Twenty eight works were found. Six studies investigated immune responserelated
genes; five, auto-antibodies; four, leukocyte population; 13, cytokines and/or immune-related
molecules; six, leukocytes in vitro. Conclusions: Although there is evidence in the literature
correlating affective disorders with immune parameters, the results are still inconclusive. Bipolar
disorder seems to be associated with increased levels of auto-antibodies as well as with a trend
for increased immune activation with production of pro-inflammatory cytokines and reduction
of the anti-inflammatory parameters.
Recebido em
1/12/2008
Aprovado em
26/1/2009
Keywords
Bipolar disorder,
immunology, cytokines,
chemokines, interleukins,
interferon and tumor
necrosis factor-α.
J Bras Psiquiatr. 2009;58(1):52-9.
rev isão Imunologia do transtorno bipolar 53
INTRODUÇÃO
O transtorno bipolar (TB) caracteriza-se clinicamente pela
alternância entre estados de humor depressivo e de humor
maníaco (tipo I) ou hipomaníaco (tipo II). O TB tipo I tem
prevalência de cerca de 1% da população1, enquanto o TB
tipo II afeta cerca de 5% da população2.
As alterações de humor ocorrem em cerca de dois terços
do tempo de vida do paciente, conferindo grande morbidade
e impacto socioeconômico associados à doença3.
Cerca de 50% a 70% dos pacientes cursam com algum tipo
de comorbidade psiquiátrica4, enquanto cerca de 50% dos
pacientes apresentam comorbidade clínica5.
A fisiopatologia do TB é ainda pouco compreendida.
Reconhece-se a relevância da contribuição genética,
sendo descrita herdabilidade de até 85%6. Entre os genes
candidatos, destacam-se aqueles relacionados a sistemas
de neurotransmissores, sobretudo serotonina (SLC6A4 e
TPH2), dopamina (DRD4 e SLC6A3) e glutamato (DAOA e
DTNBP1), e de crescimento neuronal (BDNF)7,8. Contudo, os
modelos focados em um único neurotransmissor não conseguem
explicar a heterogeneidade da apresentação e do
curso clínico do transtorno, sugerindo que a inter-relação
entre múltiplos sistemas poderia estar comprometida nesses
pacientes.
Mais recentemente, vem sendo estudado o papel das
alterações do sistema imune, principalmente citocinas,
na patogênese de transtornos psiquiátricos, como depressão
maior9-11, transtorno obsessivo-compulsivo12 e
esquizofrenia13,14. Citocinas são peptídeos produzidos e liberados
por células imunes com potencial para interferir no
metabolismo de sistemas de neurotransmissores, nas atividades
neuroendócrina e neuronal, na regulação do crescimento
e da proliferação das células da glia15. O objetivo do
presente trabalho é revisar os trabalhos que investigaram
possíveis alterações imunes no TB.
MÉTO DOS
A partir das bases de dados MedLine e Scopus, foram buscados
artigos em língua inglesa, espanhola, portuguesa
e francesa, publicados no período de 1990 e outubro de
2008, com as seguintes palavras-chave: “bipolar disorder”,
“mania”, “immunology”, “cytokines”, “chemokines”, “interleukines”,
“interferon” e “tumor necrosis factor”.
RESULTA DOS
Foram identificados 28 trabalhos que estudaram alterações
imunes em TB. Seis estudos investigaram genes
relacionados à resposta imune em pacientes bipolares
(Tabela 1).
Cinco estudos avaliaram autoanticorpos no TB
(Tabela 2). Quatro deles mensuraram anticorpos antitireoidianos
e apenas um observou elevação desses autoanticorpos
em pacientes bipolares. Hornig et al.23 investigaram,
além de anticorpos antitireoidianos, anticorpos
antinucleares (ANA), antidsDNA e anticardiolipina, não encontrando
diferenças em relação a controles. O estudo de
Padmos et al.26 avaliou a expressão de anticorpos ligados à
gastrite crônica autoimune (H/K-ATPase) e diabetes mellitus
tipo I (GAD 65), encontrando maior expressão destes em
pacientes bipolares.
Treze estudos avaliaram citocinas e/ou moléculas relacionadas
à resposta imune em soro ou plasma de pacientes
(Tabela 3). Quatro trabalhos realizaram dosagens séricas
e/ou plasmática de TNF-α enquanto três evidenciaram elevação
nos níveis séricos em relação aos controles33-35. Seis
estudos investigaram os níveis circulantes de interleucina
(IL)-6 e três mostraram alterações em relação a controles
assintomáticos27,34,35. Somente um estudo avaliou dosagem
sérica de IL-8 em pacientes em fases de mania e depressão,
encontrando níveis mais elevados em relação a controles33.
Um estudo avaliou dosagens plasmáticas de TGF-1β em
pacientes bipolares e observou que pacientes em fases de
mania, sem o uso de medicamentos há pelo menos 4 semanas,
evidenciavam elevações nos níveis plasmáticos em
relação aos controles e que, após atingirem a eutimia e em
uso de medicamentos, os níveis plasmáticos não diferiam
dos controles32. Resultados conflitantes podem ser observados
em relação a dosagens séricas e/ou plasmáticas das
citocinas IL-2, IL-4, IL-10, IL-12 e interferon gama (IFNγ).
Em relação a receptores solúveis de citocinas, cinco trabalhos
avaliaram os níveis de receptores solúveis de IL-2.
Três encontraram níveis elevados em pacientes bipolares
em quadros de mania27,29,31. Quatro estudos investigaram níveis
de receptores solúveis de IL-6 e somente um observou
alteração em relação aos controles27.
Quatro trabalhos estudaram diferentes populações leucocitárias
no TB; dois encontraram alterações em relação a
controles (Tabela 4). Um estudou observou diferenças em
parâmetros celulares entre o estado de mania e o estado
misto38.
Seis estudos avaliaram as células mononucleares
de sangue periférico isolados de pacientes bipolares in
vitro (Tabela 5). Na ausência de estímulos, as células de pacientes
não apresentaram alterações nos níveis de IL-1, IL-2,
IL-6, IL-10 e INFγ em relação aos controles, independentemente
da medicação ou fase da doença40,43. Seis estudos
avaliaram os meios de culturas de células sob estimulação.
Dados discordantes têm sido evidenciados em relação à
produção de IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, INFγ.
J Bras Psiquiatr. 2009;58(1):52-9.
54 Barbosa IG et al. rev isão
Tabela 2. Autoanticorpos no transtorno bipolar (TB)
Pacientes/controles Especificação do TAB Comorbidade
psiquiátrica
Comorbidade
clínica
Medicação em uso Influência da
medicação
Autoanticorpo Resultado
Rapaport et al.22 26/34 TB I (16)
II (10)
ND ND ND ND Anticardiolipina
Antimicrossomal
Antitireoglobulina
p = c
p = c
p = c
Hornig et al.23 103/22 TB I (79)
II (24)
ND ND Lítio Sem influência ANA
AntidsDNA
Antitireoglobulina
Anticardiolipina
p = c
p = c
p = c
p = c
Kupka et al.24 226/252 ND ND ND Lítio Sem influência AntiTPO p > c
Baethge et al.25 64/100 ND ND ND Lítio, hormônio
tireoidiano
Sem influência AntiTPO
TgAb
TrAb
p = c
p = c
p = c
Padmos et al.26 239/220 TB I, II, SOE,
cicladores rápidos
ND ND Lítio, carbamazepina,
valproato,
antidepressivos e
antipsicóticos
Sem influência H/K-ATPase
GAD 65 A
GAD 67 A
p > c
p > c
p = c
ND: não disponível; SOE: sem outras especificações; p: paciente; c: controle; GAD: ácido glutâmico descarboxilase.
Tabela 1. Polimorfismos de genes ligados à resposta imune no transtorno bipolar (TB)
Pacientes/
controles
População
estudada
Especificação
do TB
Polimorfismo estudado Resultado
Pae et al.16 89/125 Coreana ND -308G/A do gene do TNF-α - 308A p > c
Papiol et al.17 88/176 Espanhola ND -511C/T do gene do IL-1β
alelo A2 do antagonista do
receptor IL-1
-511 C p > c
p > c
Kim et al.18 83/297 Coreana ND Gene IL-1RA p = c
Roh et al.19 183/350 Coreana TB I (145)
II (38)
-2518 G/A do gene do MCP-1 p = c
Czerski et al.20 361/351 Polonesa ND -308G/A do gene TNF-α -308 G p > c
Padmos et al.21* 42/25 TB I (35)
II (7)
PDE4B
IL-1B
IL-6
TNF
TNFAIP3
PTGS2
PTX3
HSPA1A
CCL2
CCL7
CCL20
CXCL2
CCR2
CDC42
CX3CR1
BCL2A1
EMP1
MAPK6
DUSP2
NAB2
ATF3
ND:
não disponível; p: paciente; c: controle.
* Empregou a técnica de “microarray” que possibilita a investigação simultânea de vários polimorfismos.
J Bras Psiquiatr. 2009;58(1):52-9.
rev isão Imunologia do transtorno bipolar 55
Tabela 3. Estudos que detectaram parâmetros imunes in vivo
Número de pacientes/controles
Tempo sem uso
de medicamentos
Especificação TB
na entrada do estudo
Comorbidade Parâmetros imunes e condições Medicação para tratamento
e tempo
Especificação TB após TTO Parâmetros imunes
após tratamento
Rapaport22 26/34 Pacientes medicados e
não medicados
TB em eutimia
TB I (16)
TB II (10)
ND SL-2R (sem alteração) ND ND ND
Maes et al.27 10/21 7 (7-60) dias TB I
Mania
ND IL-6 (sem alteração)
↑SL-6R ↑ SL-2R
Valproato
14 dias
Eutimia IL-6 (sem alteração)
↑SL-6R ↑ SL-2R
Rapaport et al.28 17/18 2 semanas Cicladores rápidos
Hipomania (2)
Depressão (6)
Eutimia (9)
TB I (3)
TB II (14)
Sem comorbidades clínicas ou
psiquiátricas
IL-4, IL-6, IL-10 e
INFγ (indetectáveis)
IL-2 (sem alteração)
SL-6R e SL-2R (sem alterações)
Carbonato de lítio
(0,82 mEq/L)
30 dias
Eutimia IL-4, IL-6, IL-10 e INFγ (indetectável)
IL-2* (sem alteração)
SL-6R e SL-2R (sem alterações)
Tsai et al.29 31/31 Em uso:
carbamazepina
TB I
Mania
ND SL-6R sem alteração
↑ SL-2R
Introdução de lítio Eutimia ↓ SL-2R
Kim et al.30 25/85 > 4 meses TB I
Mania
Sem comorbidades psiquiátricas
relacionadas a abuso de álcool e
substâncias, doença autoimunes
IL-12 (sem alteração) Carbonato de lítio e/ou
valproato e/ou
antipsicóticos
8 semanas
Eutimia IL-12 (sem alteração)
Breunis et al.31 64/66 Em uso de medicações TB I e II ND ↑ SL-2R em bipolares
principalmente em mania
ND ND ND
Kim et al.32 70/96 > 4 meses TB I
Mania
Sem doenças autoimunes, infecções,
abuso de álcool e outras substâncias
↑ IL-4 ↑ INFγ
↓ TGF-1β
Carbonato de lítio e/ou
valproato e /ou
antipsicóticos
8 semanas
Eutimia ↑ IL-4 ↑ INFγ
↑ TGF 1β
O´Brien et al.33 21/21 Em uso de medicações:
antipsicóticos,
antidepressivo
estabilizador do humor
Mania (9)
Depressão (12)
Não houve especificação
TB I ou II
Sem comorbidades clínicas,
psiquiátricas ou uso de
anti-inflamatórios
Mania:↑ IL-8 ↑TNF-α ↑IL-6
IL-10 (sem alteração)
Depressão: ↑ IL-8 ↑ TNF-α
IL-10 e IL-6 (sem alterações)
SL-6R (sem alterações)
ND ND ND
Ortiz-Domínguez
et al.34
20/33 > 3 semanas TB I
Mania (10)
Depressão (10)
Sem comorbidades clínicas,
psiquiátricas ou uso de
anti-inflamatórios
Mania: ↑ TNF-α ↑ IL-4
↓ IL-2 ↓ IL-1β
Depressão: ↑ TN-α ↑ IL-6
↓IL-2, ↓ IL-4, IL-1β
(sem alterações)
ND ND ND
Hung et al.35 15/14 Depressão sem
especificação
TAB I ou II
ND TNF-α, IL-6 (sem alterações) ND ND ND
Kauer-Sant’Anna
et al.36
60/60 Em uso de medicações:
antipsicóticos,
antidepressivo
estabilizador do humor
TAB I em eutimia
diagnóstico < 3 anos
diagnóstico > 10 anos
ND Diagnóstico < 3 anos
↑ TNF-α ↑ IL-6 ↑IL-10
diagnóstico > 10 anos
↑ TNF-α ↑ IL-6, IL-10
sem alterações
ND ND ND
ND: não disponível; IL: interleucina; TNF: fator de necrose tumoral; INF: interferon; ↑: elevado; ↓: diminuído; SL-R: receptor solúvel.
J Bras Psiquiatr. 2009;58(1):52-9.
56 Barbosa IG et al. rev isão
Tabela 4. Alterações de populações leucocitárias em pacientes bipolares
Pacientes/controles Especificação de TB Alteração leucocitária Correlação Medicação em uso Influência da medicação
Rapaport et al.22 26/34 Eutimia
TB I (16)
II (10)
CD3+
CD4+
CD 8+
CD 16+
CD19+
CD 25+
HLA-DR+
CD19+ HLA+
CD19+ CD5+
CD29+ CD4+
CD4 CD8
p = c ND ND
Sourlingas et al.37 12/7 Mania/hipomania (3)
Depressão (3)
Eutimia (7)
Leucócitos totais p < c Lítio,
tricíclicos,
antipsicóticos
ND
Cassidy et al.38 174/0 TB I
Mania (155)
Misto (19)
Leucócitos totais
Neutrófilos
Linfócitos
Monócitos
ms > m
ms > m
ms = m
ms > m
Sem
medicação
> 2 semanas
ND
Breunis et al.31 64/29 TB I
TB II
CD3+ MHCII+
CD3+ CD25+
CD3+ CD71+
CD3+ CD69+
Células B
Células NK
p = c
p > c
p > c
p = c
p > c
p = c
ND ND
ND: não disponível; p: paciente; c: controle; ms: misto; m: mania.
DIS CUSS ÃO
Trata-se do primeiro estudo sistemático de alterações imunes
no TB. Em conjunto, os resultados sugerem que os pacientes
bipolares, independentemente da fase da doença,
têm alterações em diferentes parâmetros estudados.
Os pacientes bipolares tenderam a apresentar maiores
níveis de autoanticorpos circulantes com provável associação
com doenças autoimunes. Em relação às citocinas, os
pacientes bipolares parecem exibir um perfil pró-inflamatório,
independentemente da fase da doença, com diminuição
de citocinas e/ou moléculas anti-inflamatórias. Há trabalhos
que sugerem que quadros de mania estejam marcados por
perfil ainda mais pró-inflamatório. Cabe ressaltar que perfil
anti-inflamatório in vivo e in vitro é observado classicamente
em pacientes com quadros de depressão unipolar11.
As alterações imunológicas em pacientes bipolares
parecem ser evidenciadas também em seus familiares. Hillegers
et al.44 realizaram um estudo longitudinal com 140
filhos de pais com o diagnóstico de TB. No momento da
entrada no estudo, os filhos tinham idade entre 12 e 21 anos
e foram acompanhados por 55 meses e avaliados por 3 vezes
durante esse período. Foram observadas elevações nos
níveis de anticorpos antiTPO (tiroperoxidase) em filhos de
pacientes bipolares, principalmente no sexo feminino. Os
jovens que apresentavam elevações nos níveis de antiTPO
não mostravam aumento na frequência de transtornos de
humor ou demais transtornos psiquiátricos até o momento
da avaliação. Padmos et al.21 realizaram um estudo em monócitos
de pacientes com o diagnóstico de TB e seus filhos
e encontraram expressão alterada de RNA mensageiros de
genes relacionados a inflamação, tráfego celular, sobrevivência
e via mitógeno-proteína-cinase ativada. Os filhos
de pacientes bipolares, que exibiam algum transtorno de
humor durante a pesquisa, apresentavam maior expressão
desses genes em comparação aos filhos não afetados.
Embora haja evidências na literatura correlacionando o
TB a alterações imunológicas, os dados são ainda inconsistentes.
Vários fatores provavelmente contribuem para a indefinição
acerca do envolvimento de fatores imunes no TB,
como o volume limitado de pesquisas realizadas, especialmente
investigando pacientes bipolares nas três fases da
doença, o que poderia demonstrar um perfil imunológico
distinto em cada uma delas, e o pequeno número de pacientes
incluídos nos estudos. Outro possível fator limitante
seria a ausência de informação sobre as comorbidades clínicas
e psiquiátricas dos pacientes que poderiam interferir em
parâmetros imunes como, por exemplo, diabetes mellitus45,
doenças coronarianas46, obesidade47, tabagismo48, esclerose
múltipla49 e transtorno obsessivo-compulsivo12. Dessa
forma, os próximos estudos deverão ser mais criteriosos no
recrutamento das populações com TB.
Uma grande discussão tem sido enfocada no papel da
interferência da medicação nos fatores imunes. Segundo
revisão da literatura, os estudos que avaliaram esses fatores
antes do uso de medicamentos não apresentaram, em
sua maioria, alterações dos parâmetros imunes, sugerindo
que as alterações imunológicas seriam intrínsecas ao
TB27,28,30-32,39,40-42. Entretanto, Padmos et al.21 demonstraram
que o uso de lítio, carbamazepina, valproato de sódio e
J Bras Psiquiatr. 2009;58(1):52-9.
rev isão Imunologia do transtorno bipolar 57
Tabela 5. Estudos que detectaram parâmetros imunes in vitro
Número de
pacientes/controles
Tempo sem uso de
medicamentos
Especificação TB
na entrada do estudo
Comorbidade Parâmetros imunes
e condições
Medicação para tratamento
e tempo
Especificação TB após TTO Parâmetros imunes após
tratamento
Rapaport22 26/34 Pacientes medicados e não
medicados
TB em eutimia
TB I (16)
TB II (10)
ND Cultura com estímulo
IL-2 (sem alteração)
ND ND ND
Su et al.39 20/15 Pacientes medicados e não
medicados
TB I
Mania
Sem comorbidades psiquiátricas,
abuso de álcool e substâncias,
doença autoimunes ou infecciosa
Cultura com estímulo
↑ INFγ
IL-10 (sem alteração)
Estabilizadores do
humor e antipsicótico
TB I
Eutimia
Cultura com estímulo
↑ INFγ
IL-10 (sem alteração)
Boufidou et al.40 40/20 Em uso de lítio (20)
Sem uso de lítio (20)
TB em eutimia
TB I (27)
TB II (13)
Sem doença autoimune,
alergia ou infecção
Cultura sem estímulo
INFγ, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10
(sem alterações)
Cultura com estímulo
↓ INF, ↓ IL-1, ↓ IL-2*, ↓IL-6,
↓IL-10
ND ND Nd
Liu et al.41 52/45 Pacientes medicados e
não medicados
TB I
Mania
ND PBMC com estímulo
↓ INFγ, ↑ IL-1 RA
IL-2, IL-4, IL-10
(sem alterações)
Estabilizadores do
humor e antipsicótico
TB I
Eutimia
PBMC com estímulo
↓ INFγ, ↑ IL-1 RA, ↑IL-2
IL-4, IL-10 (sem alterações)
Kim et al.42 37/74 > 4 meses TB I
Mania
Sem comorbidades psiquiátricas,
abuso de álcool e substâncias,
doença autoimunes
Cultura com estímulo
↑ TNF-α ↑ IL-6 ↑IL-4
IL-2 e INFγ (sem alterações)
Estabilizadores do
humor e antipsicóticos
6 semanas
TB I
Eutimia
Cultura com estímulo
↑ TNF-α ↑ IL-6 ↑IL-4
IL-2 e INFγ (sem alterações)
Knijff et al.43 80/59 Em uso de lítio (59)
Sem uso de lítio (21)
TB I (61)
II (19)
Mania (11)
Eutimia (50)
Depressão (15)
ND Cultura sem estímulo
IL-1, IL-6 (sem alterações)
Cultura com estímulo
IL-1, IL-6 (sem alterações)**
↑IL-1*** ↓ IL-6***
ND ND ND
ND: não disponível; IL: interleucina; TNF: fator de necrose tumoral; INF: interferon; ↑: elevado; ↓: diminuído; SL–R: receptor solúvel.
* Pacientes não responsivos a lítio não apresentaram diferenças estatísticas com controles.
** Pacientes em uso de lítio.
*** Pacientes não estavam em uso de lítio.
J Bras Psiquiatr. 2009;58(1):52-9.
58 Barbosa IG et al. rev isão
antipsicóticos poderia ser responsável pela indução de
uma menor expressão de alguns genes (PDE4B, IL-1B,
IL6, TNF, TNFAIP3, PTGS2, PTX3, CCL20, CXCL2, BCL2A1 e
DUSP2). Além disso, Rapaport et al.28 apontaram uma possível
interferência do uso de lítio na dosagem sérica dos
receptores solúveis de IL-2 e IL-6 ao avaliarem pacientes
bipolares cicladores rápidos em eutimia, comparando-os
a controles saudáveis. Os pesquisadores observaram que
os pacientes cicladores rápidos apresentavam uma tendência
a níveis mais altos de receptores solúveis de IL-2
e IL-6, quando comparados a controles livres de medicação.
Após a introdução de lítio, os níveis de receptores
solúveis em pacientes bipolares diminuíam, enquanto aumentavam
nos controles medicados com lítio. Rapaport
e Manji50 avaliaram o papel do lítio na produção in vitro
de citocinas por leucócitos de pacientes bipolares sem
comorbidades clínicas ou psiquiátricas. Observaram que
o lítio induzia aumento na produção de IL-4 e IL-10 e diminuição
nas citocinas pró-inflamatórias IL-6 e INFγ. Mais
recentemente, foi confirmado que o tratamento com lítio
in vivo ou in vitro restaurava o perfil de produção de IL-1β
e IL-6 dos pacientes com TB43. Dessa maneira, os próximos
estudos deverão controlar o uso dos estabilizadores do
humor nas análises das citocinas.
CON CLUS ÃO
Embora haja crescentes evidências na literatura correlacionando
o TB a alterações imunes, os dados não são ainda
conclusivos. Os pacientes bipolares tendem a exibir níveis
mais elevados de autoanticorpos circulantes e perfil próinflamatório
de citocinas, independentemente da fase da
doença ou do uso de medicação, quando comparados a
controles saudáveis. Isso que poderia sugerir a participação
de mecanismos imunes e/ou inflamatórios na fisiopatologia
do TB. Seguindo essa linha de evidência, é interessante
destacar recentes estudos investigando drogas anti-inflamatórias
como nova estratégia terapêutica para pacientes
bipolares51.
Agradec imentos
Os autores agradecem o financiamento dos projetos de
pesquisa em psiconeuroimunologia recebido da Rede Instituto
Brasileiro de Neurociência (IBN-Net, MCT/Finep).
REFERÊNCIAS
1. Belmaker RH. Bipolar disorder. N Engl J Med. 2004;351(5):476-86.
2. Benazzi F. Bipolar II disorder: epidemiology, diagnosis and management. CNS Drugs.
2007;21(9):27-40.
3. Judd LL, Schettler PJ, Akiskal HS, Maser J, Coryell W, Solomon D, et al. Long-term symptomatic
status of bipolar I vs. bipolar II disorders. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6(2):127-37.
4. Krishnan KR. Psychiatric and medical comorbidities of bipolar disorder. Psychosom Med.
2005;67(1):1-8.
5. Beyer J, Kuchibhatla M, Gersing K, Krishnan KR. Medical comorbidity in a bipolar outpatient
clinical population. Neuropsychopharmacology. 2005;30(2):401-4.
6. Merikangas K, Yu K. Genetic epidemiology of bipolar disorder. Clin Neurosci Res. 2002;
2:127-41.
7. Carter CJ. Multiple genes and factors associated with bipolar disorder converge on growth
factor and stress activated kinase pathways controlling translation initiation: implications
for oligodendrocyte viability. Neurochem Int. 2007;50(3):461-90.
8. Serretti A, Mandelli L. The genetics of bipolar disorder: genome ‘hot regions’, genes, new
potential candidates and future directions. Mol Psychiatry. 2008;13(8):742-71.
9. Simon NM, McNamarab K, Chowa CW, Maserb RS, Papakostas GI, Pollacka MH, et al. A
detailed examination of cytokine abnormalities in major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol.
2008;18:230-3.
10. Sutcigil L, Oktenli C, Musabak U, Bozkurt A, Cansever A, Uzun O, et al. Pro- and antiinflammatory
cytokine balance in major depression: effect of sertraline therapy. Clin Dev
Immunol. 2007:763-96.
11. Teixeira AL, Bauer ME, Nicolato R, Reis HJ, Palotás A. Cytokines and the brain: beyond immune
response. In: Fedorovich SV (ed.). Signal Transduction in Nervous Cells, India; 2008.
12. da Rocha FF, Correa H, Teixeira AL. Obsessive-compulsive disorder and immunology: a review.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32(5):1139-46.
13. Coelho FM, Reis HJ, Nicolato R, Romano-Silva MA, Teixeira MM, Bauer ME, Teixeira AL.
Increased serum levels of inflammatory markers in chronic institutionalized patients with
schizophrenia. Neuroimmunomodulation. 2008;15(2):140-4.
14. Teixeira AL, Reis HJ, Nicolato R, Brito-Melo G, Correa H, Teixeira MM, et al. Increased serum
levels of CCL11/eotaxin in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.
2008;32(3):710-4.
15. Silverman MN, Pearce BD, Biron CA, Miller AH. Immune modulation of the hypothalamicpituitary-
adrenal (HPA) axis during viral infection. Viral Immunol. 2005;18(1):41-78.
16. Pae CU, Lee KU, Han H, Serretti A, Jun TY. Tumor necrosis factor alpha gene-G308A polymorphism
associated with bipolar I disorder in the Korean population. Psychiatry Res.
2004;125(1):65-8.
17. Papiol S, Rosa A, Gutiérrez B, Martín B, Salgado P, Catalán R, et al. Interleukin-1 cluster
is associated with genetic risk for schizophrenia and bipolar disorder. J Med Genet.
2004;41(3):219-23.
18. Kim SJ, Lee HJ, Koo HG, Kim JW, Song JY, Kim MK, et al. Impact of IL-1 receptor antagonist
gene polymorphism on schizophrenia and bipolar disorder. Psychiatr Genet.
2004;14(3):165-7.
19. Roh MS, Lee KY, Joo EJ, Lee N, Kim YS. No association of the MCP-1 promoter A-2518G polymorphism
with bipolar disorder in the Korean population. Neurosci Lett. 2007;427(1):1-5.
20. Czerski PM, Rybakowski F, Kapelski P, Rybakowski JK, Dmitrzak-Weglarz M, Leszczyńska-
Rodziewicz A. Association of tumor necrosis factor -308G/A promoter polymorphism with
schizophrenia and bipolar affective disorder in a Polish population. Neuropsychobiology.
2008;57(1-2):88-94.
21. Padmos RC, Hillegers MH, Knijff EM, Vonk R, Bouvy A, Staal FJ, et al. A discriminating messenger
RNA signature for bipolar disorder formed by an aberrant expression of inflammatory
genes in monocytes. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(4):395-407.
22. Rapaport MH. Immune parameters in euthymic bipolar patients and normal volunteers. J
Affect Disord. 1994;32:149-56.
23. Hornig M, Amsterdam JD, Kamoun M, Goodman DB. Autoantibody disturbances in affective
disorders: a function of age and gender? J Affect Disord. 1999;55(1):29-37.
24. Kupka RW, Nolen WA, Post RM, McElroy SL, Altshuler LL, Denicoff KD, et al. High rate of
autoimmune thyroiditis in bipolar disorder: lack of association with lithium exposure. Biol
Psychiatry. 2002;51(4):305-11.
J Bras Psiquiatr. 2009;58(1):52-9.
rev isão Imunologia do transtorno bipolar 59
25. Baethge C, Blumentritt H, Berghöfer A, Bschor T, Glenn T, Adli M, et al. Long-term lithium
treatment and thyroid antibodies: a controlled study. J Psychiatry Neurosci.
2005;30(6):423-7.
26. Padmos RC, Bekris L, Knijff EM, Tiemeier H, Kupka RW, Cohen D, et al. A high prevalence
of organ-specific autoimmunity in patients with bipolar disorder. Biol Psychiatry.
2004;56(7):476-82.
27. Maes M, Bosmans E, Calabrese J, Smith R, Meltzer HY. Interleukin-2 and interleukin-6 in
schizophrenia and mania: effects of neuroleptics and mood stabilizers. J Psychiatr Res.
1995;29(2):141-52.
28. Rapaport MH, Guylai L, Whybrow P. Immune parameters in rapid cycling bipolar patients
before and after lithium treatment. J Psychiatr Res. 1999;33(4):335-40.
29. Tsai SY, Yang YY, Kuo CJ, Chen CC, Leu SJ. Effects of symptomatic severity on elevation of
plasma soluble interleukin-2 receptor in bipolar mania. J Affect Disord. 2000;64(2-3):185-93.
30. Kim YK, Suh IB, Kim H, Han CS, Lim CS, Choi SH, et al. The plasma levels of interleukin-12
in schizophrenia, major depression, and bipolar mania: effects of psychotropic drugs. Mol
Psychiatry. 2002;7(10):1107-14.
31. Breunis MN, Kupka RW, Nolen WA, Suppes T, Denicoff KD, Leverich GS, et al. High numbers
of circulating activated T cells and raised levels of serum IL-2 receptor in bipolar disorder.
Biol Psychiatry. 2003;53(2):157-65.
32. Kim YK, Myint AM, Lee BH, Han CS, Lee SW, Leonard BE, et al. T-helper types 1, 2, and 3
cytokine interactions in symptomatic manic patients. Psychiatry Res. 2004;129(3):267-72.
33. O’Brien SM, Scully P, Scott LV, Dinan TG. Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus
on acutely ill patients. J Affect Disord. 2006;90(2-3):263-7.
34. Ortiz-Domínguez A, Hernández ME, Berlanga C, Gutiérrez-Mora D, Moreno J, Heinze G, et al.
Immune variations in bipolar disorder: phasic differences. Bipolar Disord. 2007;9(6):596-602.
35. Hung YJ, Hsieh CH, Chen YJ, Pei D, Kuo SW, Shen DC, et al. Insulin sensitivity, proinflammatory
markers and adiponectin in young males with different subtypes of depressive
disorder. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67(5):784-9.
36. Kauer-Sant’anna M, Kapczinski F, Andreazza AC, Bond DJ, Lam RW, Trevor Young L, et al.
Brain-derived neurotrophic factor and inflammatory markers in patients with early- vs.
late-stage bipolar disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;4:1-12.
37. Sourlingas TG, Issidorides MR, Havaki S, Trikkas G, Sekeri-Pataryas KE. Peripheral blood
lymphocytes of bipolar affective patients have a histone synthetic profile indicative of an
active cell state. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1998;22(1):81-96.
38. Cassidy F, Wilson WH, Carroll BJ. Leukocytosis and hypoalbuminemia in mixed bipolar
states: evidence for immune activation. Acta Psychiatr Scand. 2002;105(1):60-4.
39. Su KP, Leu SJ, Yang YY, Shen WW, Chou YM, Tsai SY. Reduced production of interferongamma
but not interleukin-10 in bipolar mania and subsequent remission. J Affect Disord.
2002;71(1-3):205-9.
40. Boufidou F, Nikolaou C, Alevizos B, Liappas IA, Christodoulou GN. Cytokine production in bipolar
affective disorder patients under lithium treatment. J Affect Disord. 2004;82(2):309-13.
41. Liu HC, Yang YY, Chou YM, Chen KP, Shen WW, Leu SJ. Immunologic variables in acute
mania of bipolar disorder. J Neuroimmunol. 2004;150(1-2):116-22.
42. Kim YK, Jung HG, Myint AM, Kim H, Park SH. Imbalance between pro-inflammatory and
anti-inflammatory cytokines in bipolar disorder. J Affect Disord. 2007;104(1-3):91-5.
43. Knijff EM, Breunis MN, Kupka RW, de Wit HJ, Ruwhof C, Akkerhuis GW, et al. An imbalance
in the production of IL-1beta and IL-6 by monocytes of bipolar patients: restoration by
lithium treatment. Bipolar Disord. 2007;9(7):743-53.
44. Hillegers MH, Reichart CG, Wals M, Verhulst FC, Ormel J, Nolen WA, et al. Signs of a higher
prevalence of autoimmune thyroiditis in female offspring of bipolar parents. Eur Neuropsychopharmacol.
2007;17(6-7):394-9.
45. O’Connor JC, McCusker RH, Strle K, Johnson RW, Dantzer R, Kelley KW. Regulation of IGF-I
function by proinflammatory cytokines: at the interface of immunology and endocrinology.
Cell Immunol. 2008;252(1-2):91-110.
46. Kop WJ, Cohen N. Psychoneuroimmunological pathways involved in acute coronary syndromes.
In: Ader R (ed.). Psychoneuroimmunology. New York: Elsevier Press; 2007. p. 921-44.
47. Guest CB, Gao Y, O’Connor JC, Freund GG. Obesity and Immunity. In: Ader R (ed.). Psychoneuroimmunology.
New York: Elsevier Press; 2007. p. 933-1012.
48. Schleifer SJ. Psychoneuroimmunologic aspects of alcohol and substance abuse. In: Ader R
(ed.). Psychoneuroimmunology. New York: Elsevier Press; 2007. p. 549-62
49. Moreira MA, Souza AL, Lana-Peixoto MA, Teixeira MM, Teixeira AL. Chemokines in the cerebrospinal
fluid of patients with active and stable relapsing-remitting multiple sclerosis.
Braz J Med Biol Res. 2006;39(4):441-5.
50. Rapaport MH, Manji HK. The effects of lithium on ex vivo cytokine production. Biol
Psychiatry. 2001;50(3):217-24.
51. Nery FG, Monkul ES, Hatch JP, Fonseca M, Zunta-Soares GB, Frey BN, et al. Celecoxib as an
adjunct in the treatment of depressive or mixed episodes of bipolar disorder: a doubleblind,
randomized, placebo-controlled study. Hum Psychopharmacol. 2008;23(2):87-94.
